上海2017年5月9日電 /美通社/ -- 2017年5月8日，Kite在其一季報(bào)中公布了KTE-C19臨床研究一起病人意外死亡事件，患者為非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，死因是腦水腫，與Juno的5例死亡病例類似。Kite公司強(qiáng)調(diào)，KTE-C19已經(jīng)在300多名患者進(jìn)行過研究，此次是第一例意外死亡事件，同時(shí)指出該死亡患者本身健康狀況較差，在提取細(xì)胞到注射KTE-C19期間疾病快速進(jìn)展，目前并不能證明死亡原因是KTE-C19治療。

“KTE-C19與JCAR015構(gòu)造相似，出現(xiàn)死亡事件并不奇怪”

不過華爾街分析師認(rèn)為，“KTE-C19與JCAR015構(gòu)造相似，區(qū)別僅在于結(jié)合位點(diǎn)不同，出現(xiàn)類似的死亡事件并不奇怪。” Kite的KTE-C19與Juno的JCAR015均采用CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域，斯丹賽在早前《Juno CD28 CAR-T造成死亡，4-1BB CAR-T或成行業(yè)共識(shí)》一文中曾有所論述，CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域，其特點(diǎn)是刺激CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)迅速擴(kuò)增，但同時(shí)也使得細(xì)胞迅速耗竭；4-1BB作為共刺激結(jié)構(gòu)域，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)擴(kuò)增相對(duì)較溫和，存續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

選擇CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR-T公司面臨兩難選擇

目前業(yè)內(nèi)使用4-1BB做共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR-T公司主要為諾華和斯丹賽，采用CD28作共刺激結(jié)構(gòu)域的 CAR-T公司為Juno和Kite。而與Juno相比，之前Kite一直“幸運(yùn)”的原因主要是Kite為了與Juno和諾華展開差異化競(jìng)爭(zhēng)，選擇了不同的適應(yīng)癥，將其主要產(chǎn)品重心放在淋巴瘤，而淋巴瘤CAR-T治療中病人產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴比起急淋白血病更為溫和可控，才沒有出現(xiàn)和Juno JCAR015一樣的病人接連意外死亡事件。

但是此次Kite KTE-C19病人意外死亡讓還在使用基于CD28為共刺激結(jié)域的CAR-T公司不得不思考這樣一個(gè)問題：如果做得和Juno和Kite公司一樣好，急淋的臨床試驗(yàn)基本上肯定會(huì)發(fā)生一定比例的腦水腫死亡事件，是否還要頂著風(fēng)險(xiǎn)繼續(xù)？如果尚未看到腦水腫死亡事件，說明CAR-T臨床試驗(yàn)做得明顯不如Juno和 Kite，那么是否還有必要繼續(xù)？ 

單例死亡不會(huì)對(duì)Kite KTE-C19商業(yè)化進(jìn)程產(chǎn)生決定性影響，不過更加安全有效的4-1BB CAR-T將在長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)中顯現(xiàn)更大優(yōu)勢(shì)

從諾華、Juno、Kite 以及斯丹賽報(bào)道的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，4-1BB CAR-T是更加安全有效的，諾華和斯丹賽等公司此前數(shù)百例CAR-T臨床試驗(yàn)中未出現(xiàn)一起相關(guān)病人死亡事件，包括Juno在內(nèi)的CAR-T公司正在逐漸放棄CD28 CAR-T，轉(zhuǎn)向4-1BB CAR-T。Kite KTE-C19和諾華CTL019都向美國FDA遞交了商業(yè)化申請(qǐng)，行業(yè)評(píng)論普遍認(rèn)為，此次KTE-C19病人意外死亡事件應(yīng)該不會(huì)對(duì)Kite產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程產(chǎn)生決定性影響，對(duì)于復(fù)發(fā)難治、臨床無其他治療手段的惡性疾病患者來說，超過100例的臨床試驗(yàn)中一例死亡病例在FDA看來是可以接受的比例。不過從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，諾華和斯丹賽等公司療效更好、更安全的4-1BB CAR-T產(chǎn)品在與Kite、Juno等公司CD28 CAR-T產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)中將會(huì)走得更加穩(wěn)健，選擇4-1BB作為CAR-T共刺激結(jié)構(gòu)域?qū)⑦M(jìn)一步成為行業(yè)共識(shí)。